asco（美国临床肿瘤学会）大会上公布了肝癌众多新药方案。除了国产新药亮相口头报告外，联合治疗更是今年的大会亮点。
2020年asco年会于5月29日-31日线上举办dh3 修改，公布了众多新研究进展。为了让我国医生第一时间了解到此次asco年会展现的肝癌肿瘤领域的新理念、新技术，中国抗癌协会（caca）联合医学界传媒，共同发起“caca专家带你看asco”线上活动，本次邀请到复旦大学附属中山医院副院长兼肝脏外科主任周俭教授来分析晚期肝癌最新进展。
国产双药闪亮登场dh3 修改！有望成为晚期肝癌一线、二线新治疗标准
今年asco大会上，晚期肝癌领域最亮眼的两个药物毫无疑问就是国产的多纳非尼（donafenib）和阿帕替尼（apatinib）。这两个国产药物的iii期研究在大会上进行了口头报道，引起全球肝癌领域专家的瞩目。
1 多纳非尼一线pk索拉非尼，疗效及安全性都更胜一筹
在一项ii/iii期随机对照的zgdh3研究中，纳入了中国37个中心未经治疗的晚期肝细胞肝癌患者，随机分为多纳非尼组（200mg，一天两次）或索拉非尼组（400mg，一天两次）。主要研究终点为总生存期（os），次要研究终点为无进展生存期（pfs）、客观缓解率（orr）、疾病控制率（dcr）和不良事件（ae）。
图1 zgdh3的研究设计图
结果显示，多纳非尼组的中位os显著优于索拉非尼组，为12.1 vs 10.3个月（p=0.0363），降低了17%的死亡风险（hr 0.831）。两组的中位pfs为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824），orr为4.6% vs 2.7%（p=2448），dcr为30.8% vs 28.7%（p=0.5532）。
图2 zgdh3研究的os结果
安全性方面，多纳非尼组的3级及以上ae发生率明显低于索拉非尼组，为57.4% vs 67.5%（p=0.0082），治疗相关3级及以上ae为37.5% vs 49.7%（p=0.0018）。
表1 zgdh3的安全性结果
2 阿帕替尼二线治疗晚期肝癌，可带来pfs及os获益
ahelp研究是一项随机双盲对照的iii期研究，纳入了既往经索拉非尼或/和系统性化疗治疗后进展或不耐受的晚期肝癌患者，使用阿帕替尼（750mg，每日一次）或安慰剂（750mg，每日一次）进行治疗。主要研究终点为os，次要研究终点为6个月和12个月的os、pfs（包括3、6、12个月的pfs率）、疾病进展时间（ttp）、orr、缓解持续时间（dor）、dcr、疾病稳定≥6周和安全性。
图3 ahelp研究的设计图
结果显示，阿帕替尼组的中位os明显优于安慰剂组，为8.7 vs 6.8个月（p=0.0476），降低了21%的死亡风险（hr 0.785），达到了主要研究终点。阿帕替尼组的6个月和12个月os率为70%和36.8%，安慰剂组为56.1%和28.9%。
图4 ahelp研究的os结果
阿帕替尼组的中位pfs较安慰剂组延长了超过一倍，为4.5 vs 1.9个月（p＜0.0001，hr 0.471）。两组的3、6和12个月pfs率分别为63.9% vs 28.2%、33.7% vs 11.5%和10.9% vs 5.0%。
图5 ahelp研究的pfs结果
阿帕替尼组的orr为10.7%，高于安慰剂组的1.5%（p＜0.001），两组的dcr为61.3% vs 28.8%。两组最常见的治疗相关ae为高血压（阿帕替尼组vs安慰剂组为27.6% vs 2.3%）、手足综合征（17.9% vs 0%）、血小板减少（13.2% vs 0.8%）和中性粒细胞减少（10.5% vs 0%）。
表2 ahelp研究的疗效结果
周俭教授解读：今年asco会议上的中国声音非常响亮。首先，多纳非尼在一线治疗中与索拉非尼相比，成功延长了患者生存期。这是继索拉非尼在2007年获批于肝癌以后在单药头对头研究中首个取得成功的药物，并且是中国自主研发的药物，具有划时代的重要意义。本次结果发表于asco大会，说明也得到了国际的认可。
另一个药物是国产的阿帕替尼，研究显示其作为二线治疗晚期肝癌的orr达到了10.7%，明显优于安慰剂，os也得到了延长。由此可见，这两个肝癌药物能够显著提高一线及二线肝癌治疗的疗效。
多项免疫 靶向方案公布研究结果，联合治疗是晚期肝癌的大势所趋1
帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗，中位os达22个月
这项ib期研究使用pd-1单抗帕博利珠单抗（200mg，3周一次）联合仑伐替尼（体重≥60kg用12mg/天，体重＜60kg用8mg/天）一线治疗晚期肝癌患者。共纳入104例患者，其中对100例进行了一线治疗的疗效分析。结果显示，中位治疗持续时间为7.9个月。中位os达到了22个月，中位pfs为8.6个月。独立影像学评估（iir）根据recist标准的orr为36%，中位dor为12.6个月。根据mrecist标准，iir和研究者评估的orr分别为46%和41%，中位dor分别为8.6和12.6个月。
表3 帕博利珠单抗 仑伐替尼的ib期研究结果
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penpulimab（pd-1单抗）联合安罗替尼，orr达24%
这项研究为开放性、多中心的ib/ii期临床研究，纳入未接受过系统治疗的晚期肝癌患者，接受安罗替尼（8mg/天，用药2周停1周）联合penpulimab（200 mg，三周一次）治疗。共31例患者接受了安罗替尼联合penpulimab治疗。在25例可评估疗效的患者中，orr为24%，dcr为84%，dor为1.4-6.9个月；中位ttp为8.8个月，中位os未达到，6个月os率为91.6%。
表4 按照recist标准评估的研究结果
周俭教授解读：联合方案是肝癌治疗的发展趋势。在今年大会报道的帕博利珠单抗 仑伐替尼组合相关研究中，orr达到了36%，根据mrecist标准的orr超过了40%，这其实是意料之中的结果。另一个安罗替尼联合pd-1单抗的小样本研究也提示我们晚期肝癌的治疗方案越来越丰富，有多种治疗组合可以使用。
目前在临床上，晚期肝癌的一线治疗我们已经在用靶向联合免疫的方案，也确实看到了意想不到的效果，疗效超过了仑伐替尼或pd-1单抗单药。
总之，今年asco上多种靶向 免疫的研究公布给晚期肝癌的临床治疗起到了推进作用。但是，我们可以看到超过半数的患者未达到疾病缓解，因此我认为未来肝癌领域需要个体化治疗，让更多的患者可以达到肿瘤缓解。
双免疫组合治疗晚期肝癌，中位os达18.7个月
一项ii期研究study22评估了pd-l1单抗度伐利尤单抗（d）±ctla-4抑制剂tremelimumab（t）治疗既往索拉非尼进展或不耐受，或拒绝索拉非尼的晚期肝癌患者。part2和part3共纳入了332例患者，分为4种用药组合：
①t300 d组 ：300mg t 1500mg d使用1个疗程后使用d （4周一次）
②t75 d组：75mg t 1500mg d使用4个疗程后使用d药 （4周一次）
③单药d组：1500mg（4周一次）
④单药t组：750mg（4周一次）
图6 study22研究的设计图
结果显示，四组的中位os分别为18.7个月（t300 d）、11.3个月（t75 d）、11.7个月（d）和17.1个月（t）。
图7 study22研究的os结果
四组的orr分别为24%（t300 d）、9.5%（t75 d）、10.6%（d）和7.2%（t）。中位dor为未达到（t300 d）、11.17个月（t75 d）、23.95个月（d）和13.21个月（t）。四组的中位pfs相似，分别为2.17个月、2.07个月、2.69个月和1.87个月。总体来看，t300 d组的疗效最佳。
表5 study22的疗效结果
周俭教授解读：这次asco会议报道了度伐利尤单抗 tremelimumab组合治疗肝癌的数据，orr最高达到24%，os达到18个月以上。其实另一双免疫组合纳武利尤单抗 伊匹木单抗在既往也公布过数据，orr达到30%以上。我们知道pd-1单抗单药的orr只有14%-18%，很少有单药免疫治疗能超过20%，而免疫 免疫组合带来了疗效提升。这意味着免疫不仅可以与靶向相组合，也可以与另一免疫药物联合使用。
其他亮点：国产pd-1单抗 vegf抑制剂用于晚期肝癌，双免疫用于术前新辅助
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信迪利单抗 ibi305治疗晚期肝癌，orr最高达33.3%
这项ib期研究纳入了50例晚期肝癌患者，使用pd-1单抗信迪利单抗（200mg，3周一次）联合vegf单克隆抗体ibi305进行治疗。其中，根据ibi305的使用剂量不同又分为低剂量组（7.5mg/kg，3周一次）和高剂量组（15mg/kg，3周一次）。低剂量和高剂量组中分别有72.4%和95.2%患者为初治。
结果显示，低剂量组的orr为24.1%，dcr为75.9%，中位pfs未达到。高剂量组的orr为33.3%，dcr为83.3%，中位pfs未达到。两组的6个月pfs率为60.5%和75.8%。低剂量组的治疗相关3级及以上ae发生率为3.4%，高剂量组为23.8%。
表6 信迪利单抗 ibi305的疗效结果
2 纳武利尤单抗±伊匹木单抗术前新辅助治疗可手术肝癌
这项随机ii期研究纳入了可手术切除的肝癌患者，分为a组使用纳武利尤单抗（240mg，2周一次，共3次）或b组使用纳武利尤单抗（剂量同a组） 伊匹木单抗（1mg/kg，第一天使用）。术后，a组用纳武利尤单抗（480mg，4周一次），b组用纳武利尤单抗（剂量同a组） 伊匹木单抗（1mg/kg，6周一次），辅助治疗持续2年。
共随机入组了27例患者，其中21例患者进行了手术，另6例终止了手术。这6例中有2例因残余肿瘤较小、3例因疾病进展而停止手术。病理完全缓解（pcr）率为19%。11%的患者达到了主要病理缓解（mpr）。
表7 双免疫辅助治疗的初步结果
周俭教授解读：这次大会上国产的信迪利单抗 vegf抑制剂联合治疗晚期肝癌达到了20%以上的orr。另一个印象较深的研究是纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗进行新辅助治疗，其中有5例达到了完全病理缓解，这意味着这些患者只通过药物而不进行手术也可能达到很好的效果。所以，免疫或靶向药物治疗不仅局限于晚期患者，在可切除患者的新辅助或辅助治疗中也可以使用，让早期的患者从中获益。
展望未来：国产新药崛起，肝癌步入联合治疗时代
针对此次asco会议肝癌领域的研究进展，周俭教授总结道：“我认为今年的asco会议的肝癌领域有几个特点。
首先，出现了更多的中国之声。asco会议上公布多纳非尼、阿帕替尼、信迪利单抗等国产药物的临床研究数量是历年来最多的一次，向世界证明了国内新药研发的水平，令大家引以自豪。
另外，随着靶向和免疫药物的多方位研发，早期、中期、晚期肝癌的治疗新添了利刃。外科医生、介入科医生和内科医生如何将手术、介入治疗、射频消融及药物治疗等多种方法进行合理地排兵布阵，个体化运用到每个患者身上，达到最佳的效果，值得我们多学科共同研究和探索。
十几年前，肝癌只有索拉非尼一种靶向药物，发展至今我们有这么丰富的药物可供选择，pd-1/pd-l1单抗免疫治疗、vegf抗体、靶向治疗等层出不穷。我们应该思考如何将这些药物与局部治疗、手术进行组合。今后，随着肝癌诊治水平的提高，我相信有更多肝癌患者可以得到更大的获益。”
专家简介
周俭教授
复旦大学附属中山医院副院长
上海市徐汇区中心医院院长
复旦大学附属中山医院肝脏外科主任
复旦大学肝癌研究所常务副所长
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
国家“万人计划”科技创新领军人才
国家卫计委有突出贡献中青年专家
科技部“肝癌转移复发的精准医疗研究创新团队”团队负责人
中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
中国免疫学会移植免疫分会副主任委员
中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会副主任委员
上海市医学会肿瘤专科分会候任主任委员
亚太原发性肝癌专家联盟（apple）理事
本文首发：医学界
本文作者：俞舜仁
责任编辑：sharon
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